Marcadores claves en la diabetes autoinmune

La diabetes tipo I, también conocida como diabetes mellitus insulina dependiente (DMID), se desarrolla a partir de la destrucción crónica de origen autoinmune de las células beta pancreáticas encargadas de la secreción de insulina. El proceso se inicia probablemente por la exposición de un portador genéticamente susceptible (paciente) a un agente ambiental, causando la acción simultánea de los linfocitos T auto-reactivos CD4+ y CD8+. El proceso se desarrolla de manera asintomática hasta la destrucción de un 80 a 90% de las células beta pancreáticas. Este proceso puede tomar varios años y puede iniciarse en cualquier momento de la vida.

Durante la fase pre-clínica, este proceso auto-inmune está caracterizado por la circulación de contra antígenos de las células beta. Estos auto-anticuerpos, tales como anti-insulina (IAA), anti-descarboxilasa ácido glutámico (GAD) y anti-tirosina fosfatasa ICA 512 (IA2), están presentes años antes de la aparición de la diabetes tipo 1 y antes de la aparición de síntomas clínicos.

La GAD -enzima que cataliza la conversión del glutamato a GABA (ácido gamma-aminobutírico – ha sido identificada en dos isoformas, con pesos moleculares de 65.000 (GAD65) y 67.000 (GAD67). Aunque los auto-anticuerpos GAD se presentan en la diabetes tipo 1 y en el poco frecuente síndrome neurológico de “persona rígida” (SPR), el perfil de estos anticuerpos es diferente en estas dos enfermedades. Los anticuerpos en pacientes con SPR reconocen una combinación de epítopes lineares y conformacionales de GAD, mientras que anticuerpos GAD65 en pacientes con diabetes tipo 1 están predominantemente dirigidos hacía epítopes conformacionales. Auto-anticuerpos GAD65 (GAD65 Ac.) se observan en un 70-80 % de pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 1.

La combinación de pruebas para auto-anticuerpos GAD65 y IA2 tiene alta relevancia en la valoración de riesgo de desarrollo de diabetes tipo 1 en niños y adolescentes. El tamizaje para GAD65  e IA2 detecta más del 90% de individuos con riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, teniendo así el potencial para remplazar la técnica de ICA.

GAD65 también se han encontrado en un subgrupo de pacientes con diabetes tipo 2. Estos pacientes pueden mostrar una pronunciada hiperglicemia, que luego de una prolongada terapia (meses o también años) con agentes hipoglicémicos orales pueden llegar a ser dependientes de insulina. Sin embargo, se cree que estos pacientes tienen una forma de diabetes de progresión más lenta que la diabetes tipo 1, a menudo llamada diabetes autoinmune latente del adulto (LADA). La presencia de anticuerpos anti GAD65 en el suero de tales pacientes es un marcador sensitivo y específico de una futura dependencia de insulina.

Por otro lado los  auto-anticuerpos contra la proteína tirosina fosfatasa, IA2 -de la familia de las tirosinas fosfatasas- se localiza en los gránulos densos de las células pancreáticas beta, y es el segundo antígeno recombinante reconocido en las células islote. IA2 comparte secuencias de identidad con el antígeno de células de islote 512. La mayor frecuencia de anticuerpos contra IA2 se explica por la presencia de anticuerpos dirigidos contra la terminación COOH del IA2, ausentes en la molécula ICA512. Estos anticuerpos contra IA2 están presentes en la mayoría de los individuos con diabetes tipo I de reciente aparición y en individuos en fase pre-diabética. El desarrollo de auto-anticuerpos contra IA2 parece estar correlacionado con la rápida progresión hacia una diabetes tipo 1 manifiesta.

La presencia de autoanticuerpos contra insulina (IAA) en pacientes nunca antes tratados con insulina – en contraste con la presencia de anticuerpos anti-insulina (AcI) – es indicativo de un proceso de destrucción en marcha de las células beta pancreáticas en diabetes mellitus tipo 1.

Los IAA son particularmente importantes en la determinación de riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, dado que su prevalencia es significativamente elevada en individuos que desarrollan la enfermedad durante la infancia. Más aún, estos son a menudo los primeros autoanticuerpos detectados antes de la aparición de la enfermedad. La prevalencia de IAA está inversamente correlacionada con la edad de diagnóstico. En pacientes menores de 5 años con diabetes tipo I de reciente aparición los IAA pueden ser detectados en más de un 90% de los casos, mientras que en pacientes mayores de 20 años la prevalencia de IAA es menor del 20%.

La determinación de IAA, junto con la determinación de anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (Ac. GAD65), contra la proteína IA2 (de la familia de las tirosinas fosfatasas) y contra células islote (IC) conforman la base de las estrategias actuales en la predicción de una futura aparición de diabetes tipo I

Adicionalmente a la presencia de autoanticuerpos contra la insulina humana, también pueden encontrarse frecuentemente anticuerpos inducidos por tratamientos con insulina. Estos últimos se presentan en concentraciones mucho más altas y están dirigidos principalmente contra una fracción desnaturalizada (duplicada incorrectamente) de la insulina aplicada en el tratamiento. Esto puede llevar a la formación de un complejo antígeno-anticuerpo y con ello a una reducción de la actividad de la insulina inyectada. Por ello se requiere hacer un buen control de mediciones para obtener un manejo adecuado de la enfermedad bajo aplicación de insulina.

Aún antes de la aparición de síntomas clínicos se pueden detectar auto-anticuerpos contra diferentes antígenos de las células islote (Islotes de Langerhans) en el suero humano. Estos auto-anticuerpos representan los marcadores más importantes para la identificación de personas propensas a desarrollar diabetes, cuando todas las otras pruebas metabólicas han mostrado resultados normales.

Los auto-anticuerpos contra las células islote (ICA-Islet Cell Autoantibodies) fueron los primeros marcadores serológicos descritos para diabetes mellitus tipo I. Estos anticuerpos pertenecen al subtipo IgG y están dirigidos contra una variedad de antígenos de las células islote. Son detectados mediante métodos inmuno-histoquímicos utilizando para ello cortes de páncreas. Aunque desde la descripción de este método en 1974 se han realizado varios simposios internacionales sobre el tema, este método sigue presentando algunos problemas metodológicos. Especialmente la estandarización del método es muy complicada. A pesar de ello el método es considerado el “Gold standard” y se utiliza en muchos laboratorios de rutina.

Luego del descubrimiento de los dos antígenos (proteínas) más importantes en ICA (la descarboxilasa del ácido glutámico, GAD65 y IA2 de la familia de la tirosina fosfatasa) fue posible medir los auto-anticuerpos específicos por medio de una prueba sensitiva de radio ligando. El diagnóstico temprano de diabetes tipo I puede así realizarse mediante la combinación de pruebas para diferentes anticuerpos. Más aún, pacientes que han sido encontrados positivos para dos o más auto-anticuerpos presentan un riesgo mucho más alto de desarrollar diabetes. En la actualidad, algunas pruebas ELISA y CLIA están disponibles para la detección de los anticuerpos que se han mencionado. Adicionalmente, y por primera vez es posible también determinar ICA mediante un test semi-cuantitativo de ELISA, que permite medir ICA mediante un método confiable y reproducible capaz de reemplazar la determinación mediante pruebas de inmunofluorescencia indirecta.

Estos auto-anticuerpos son marcadores útiles en el inicio de la diabetes mellitus autoinmune y como apoyo diagnóstico Annar Health Technologies cuenta con las plataformas Bioclia 6500 que están a la vanguardia de la tecnología en la medición de estos importantes marcadores por medio de las técnicas de quimioluminiscencia altamente sensible y específica.

Autor/a: O. Rolandsson, C. Hampe, S. Sharp y colaboradores Fuente: Diabetologia (2020) 63:266–277  Autoimmunity plays a role in the onset of diabetes after 40 years of age

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